Sophia Anna Bush est née le 8 juillet 1982 à Pasadena, en californie. Grâce à ses parents, tous deux photographes de talent, elle développe très vite des facilités mais surtout une grande passion pour la photographie. Son père a souvent travaillé avec des célébrités.
Sophia a passé son adolescence dans un lycée uniquement composé de filles appelé Westridge dont elle est sortie diplômée en 2000. Au lycée, elle participe à de nombreuses pièces de théatre et rêve de devenir comédienne. Elle se présente à un concours de beauté et elle est couronnée Pasadena Rose Queen. La publicité autour de cet événement attire les agents et l'un d'entre eux lui propose de la représenter. Sophia décide de tenter sa chance et de devenir comédienne, mais elle choisit cependant de ne pas abandonner ses études a l'université. Elle y passe trois ans avant de décrocher le rôle de brooke Davis dans oth en 2003. Avant cela, elle a joué les guest stars ds "sabrina", "nip/tuck" où elle incarnait une adolescente bisexuelle.
Elle épouse Chad Michael Murray en avril 2005, mais annonce leur séparation 5 mois plus tard. Leur divorce a été récemment officialisé.
Elle sort actuellement avec Jon Foster, acteur qu'elle a rencontré sur le tournage de Stay Alive où il était son partenaire.